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Network entropy

Multiscale characterization of ageing and cancer progression by a novel Network Entropy measure.

Multiscale characterization of ageing and cancer progression by a novel Network Entropy measure, G Menichetti, G Bianconi, G Castellani, E Giampieri and D Remondini, Molecular Biosystems 11, 1824 (2015)

http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2015/MB/c5mb00143a#!divAbstract

Quando si parla di sistemi complessi (in finanza, in ecologia, ma anche in biologia e medicina) una delle caratteristiche fondamentali che li contraddistingue è la presenza di un enorme rete di relazioni fra i vari elementi cha la compongono.

Obiettivo di questo lavoro di ricerca è stato quello di caratterizzare alcuni sistemi biologici (cellule umane) in specifici contesti patologici e fisiologici (cellule tumorali a vari stadi e cellule di persone sane campionate lungo tutta l’estensione della vita umana, da 25 a 100 anni circa) utilizzando le informazioni sperimentali dei loro geni e le relazioni che intercorrono tra i geni, rappresentate dal network di interazioni tra le proteine relative ai geni studiati.

Il metodo di analisi proposto permette di avere una visione globale dello stato cellulare, ma anche di scomporlo a diversi livelli di complessità, dal singolo gene fino a pathway biochimici o interi meccanismi biologici. La misura di Network Entropy, proposta per la prima volta in un contesto biomedico, permette di caratterizzare il livello di “disordine” del sistema analizzato, o più precisamente nel caso considerato di cellule, il potenziale numero di configurazioni fenotipiche che la cellula può occupare noto il suo stato genomico.

Le analisi condotte hanno permesso di evidenziare come le cellule tumorali risultino maggiormente “sregolate” rispetto alle cellule sane originarie, ma anche che cellule metastatiche o farmacoresistenti possiedono al contrario una minore entropia, osservazione che riflette come l’evoluzione della patologia (da tumore primario a metastasi, o in risposta ad una terapia farmacologica) determini una selezione “Darwiniana” delle cellule tumorali verso popolazioni con caratteristiche specifiche alla sopravvivenza.

Nel caso dell’invecchiamento, si è osservata una significativa riduzione della Network Entropy per i soggetti più anziani (con età superiore alla attuale aspettativa di vita). In questo caso l’interpretazione può essere quella di una maggiore selezione genetica nei soggetti più longevi, oppure di una riduzione della “plasticità” cellulare, ad esempio in risposta a perturbazioni esterne. Questa ultima interpretazione si collega al concetto di “fragilità” relativo alle persone più anziane, che faticano a rispondere a variazioni del loro stato (ad esempio malattie o stress) a volte in modo irreversibile.

La possibilità di estendere l’analisi a singoli geni e pathway biologici (metabolici e di signalling cellulare) aiuterà a comprendere quali specifici meccanismi biologici sono coinvolti in questi fenomeni (metastatizzazione, farmacoresistenza, invecchiamento) per poter eventualmente individuare nuovi target terapeutici o comunque fornire un differente punto di vista alla comprensione delle funzioni cellulari studiate.

English

When it comes to complex systems (in finance, in ecology, but also in biology and medicine), a key feature is the presence of a huge network of relationships between the various elements composing them. Objective of this research was to characterize biological systems (human cells) in specific physiological and pathological contexts (cancer cells at various stages, and cells of healthy people sampled along the extension of human life, from 25 to 100 years) using the experimental information of their genes and their relationships, represented by the network of interactions between proteins related to the genes studied. The proposed method makes it possible to have a global view of the cellular state, but also to break it down to different levels of complexity, from single genes to entire biochemical pathways or biological mechanisms.

The measure of Network Entropy, applied for the first time in a biomedical context, allows to characterize the level of "disorder" of the system, or more precisely in the case of cells, the potential number of phenotypic configurations that the cell can occupy given its genomic status.

The analysis carried out indicated how cancer cells prove more "unruly" than originating healthy cells, but also that metastatic or drug-resistant cells possess on the contrary a lower entropy, observation that reflects how the evolution of the disease (from the primary tumor to metastases, or in response to a drug therapy) determines a "Darwinian" selection of the tumor cells towards populations with specific characteristics to survive.

In the case of aging, there was a significant reduction of the Network Entropy for older patients (older than the current life expectancy). In this case the interpretation may be that of increased genetic selection in the most long-lived subjects, or of a reduction of the cell "plasticity", for example in response to external perturbations. This last interpretation is linked to the concept of "frailty" relating to older people, who respond more hardly to changes (such as disease or stress) sometimes irreversibly.

The possibility of extending the analysis to individual genes and biological pathways (like metabolic and cellular signaling) will help to understand which specific mechanisms are involved in metastasis, drug resistance and aging phenomena, to possibly identify new therapeutic targets or otherwise provide a different point of view to the understanding of the cellular functions studied.